A quinase tipo STE20 (SLK, do inglês: STE20-like kinase) e serina/treonina cinase 10 (STK10, do inglês: serine/threonine kinase 10), está envolvida no controle da motilidade celular através de seus efeitos na reorganização da actina e na renovação da adesão focal. A SLK participa da quimiotaxia do receptor de tirosina quinase, HER2/ErbB2/Neu, frequentemente superexpresso em cânceres de mama humanos. Estudos demonstraram que a ativação de SLK mediada por Neu é dependente da sinalização MEK, PI3K, PLCgamma e Shc. Serafim e colaboradores (2021), descreveram inibidores seletivos das enzimas cinase semelhante a STE20/SLK. Foram identificados uma série de 3-anilino-4-arilmaleimidas com capacidade de inibição dupla de SLK e STK10 com boa seletividade. Posteriormente, realizou-se a otimização dessa série, resultando em múltiplos inibidores SLK/STK10 com potência nanomolar. Por meio de técnicas de cristalização estrutural e ensaios de ligação a proteína alvo demonstrou-se o modo de ligação dos inibidores às enzimas. Ainda, análises da atividade in vitro identificaram o inibidor nomeado de Composto 31 como o inibidor mais potente das enzimas SLK e STK10 já descrito na literatura (SERAFIM et al., 2021). Estudos têm demonstrado que a SLK e STK10 são amplamente expressas no sistema nervoso central (SNC), porém com uma distribuição difusa, sem preferência por estruturas específicas (THUL; LINDSKOG, 2018). Contudo, há poucos estudos que avaliam a função dessas enzimas sobre a cognição e as emoções. Dessa forma, o presente estudo tem como objetivo avaliar o efeito da inibição das enzimas SLK e STK10 sobre comportamentos relacionados a ansiedade e depressão e na consolidação da memória aversiva contextual, mensurando parâmetros comportamentais, bioquímicos em ratos Wistar após a administração central e aguda (intracerebroventricular) dos inibidores das enzimas SLK e STK10.

Referências:

SERAFIM, Ricardo A M et al. Discovery of a Potent Dual SLK/STK10 Inhibitor Based on a Maleimide Scaffold. Journal of Medicinal Chemistry, v. 64, n. 18, p.13259–13278, 23 set. 2021. Disponível em: <https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c01579>.

THUL, Peter J; LINDSKOG, Cecilia. The Human Protein Atlas: A Spatial Map of the Human Proteome. Protein Science : A Publication of the Protein Society, v. 27, n. 1, p. 233–244, jan. 2018.