O TDAH é um transtorno neuropsiquiátrico caracterizado por desatenção, hiperatividade e impulsividade, além disso, os pacientes apresentam maior risco de desenvolver comorbidades. Os pacientes com TDAH apresentam alterações em diversas estruturas encefálicas e comprometimento das vias dopaminérgicas e noradrenérgicas. O fármaco de primeira linha para tratamento do TDAH é o metilfenidato, um bloqueador do transportador de dopamina (DAT). Apesar da sua eficácia no alívio dos sintomas, este fármaco apresenta muitos efeitos colaterais e, ainda, alguns pacientes não respondem ao tratamento. Atualmente tem se utilizado modelos animais na busca de novos tratamentos para o TDAH, entre eles a cafeína e o exercício físico têm mostrado efeitos no tratamento do transtorno. Este trabalho utilizou a linhagem de ratos SHR, um modelo validado para o estudo do TDAH, com 30 dias de idade e observou que o consumo crônico de cafeína associado a prática de exercício físico voluntário apresentou melhoras nos prejuízos olfatórios, cognitivos e tipo-depressivo. Os testes ex vivo demonstraram que a associação do exercício e o consumo de cafeína aumentou os níveis de SNAP-25 e sintaxina no hipocampo e CPF dos ratos SHR. Além disso, ocorreu um aumento significativo nos níveis de dopamina no estriado, e de serotonina no hipocampo e córtex pré-frontal, regiões afetadas no TDAH. De maneira independente, a ingestão prolongada de cafeína e/ou o exercício físico foram capazes de promover um aumento significativo no imunoconteúdo de SNAP-25 no córtex pré-frontal. Estes resultados demonstram o potencial terapêutico da associação da cafeína com o exercício físico para o tratamento das alterações comportamentais e neuroquímicas observadas no TDAH.